Анемический синдром становится едва ли не самым загадочным и коварным симптомом в практике любого врача. Не так часто вовремя удается определить причину его возникновения, и тогда специалист (а то и сами пациенты без консультации доктора) принимают препараты железа, навязываемые нам рекламой. Но стоит знать, что прием железосдержащих средств эффективен не при всех видах анемии. А порой и опасен.
К таким заболеваниям относится анемия Кули или талассемия. Кроме этой опасности, существует еще одна: родители могут по наследству передать ее детям. Порой, к сожалению, некоторые формы несовместимы с жизнью, и родителей ждет внезапное прерывание беременности. Или рождение ребенка, пожизненно зависимого от переливания крови, эритроцитарной массы. Как проявляется болезнь? Чем лечится и что относится к мерам ее профилактики?
Содержание
Определение и суть поражения при талассемии
Талассемия (синонимы: болезнь Кули, мишеневидноклеточная болезнь) —разнородная группа генетически детерминированных гемоглобинопатий, сопровождающихся нормохромной анемией, гиперсленизмом и сплено-гепатомегалией, нарушением костного роста, обусловленных синтезом аномального гемоглобина.
Существует некоторая географическая закономерность распространения этого заболевания: гетерозиготные формы нередко можно встретить в Средиземноморье, странах Южной Европы. Эндемичными районами являются страны Закавказья. В районах низменности гетерозиготная форма встречается гораздо реже.
Генетический аспект развития талассемии
Патогенез клинической симптоматики альфа- и бета талассемии ассоциирован с нарушенным образованием цепей глобина. Альфа талассемия таким образом возникает в результате делеции генов, кодирующих экспрессию альфа-глобина. За формирование β-формы гемоглобинопатии в ответе следующие повреждения генома:
- Делеция
- Нарушение кэпирования
- Инсерции
- Мутации, вызывающие нарушение процесса сплайсинга и-РНК
- Мутации, затрагивающие процесс инициации.
Подходы к классификации талассемии
В основу классификации болезни Кули положены генетические механизмы формирования болезни. Выделяют:
- α-Талассемия. Возникновение этой разновидности связано с нарушением синтеза альфа-цепи белковой части гемоглобина (глобина). Электрофоретическое исследование сыворотки крови выявляет неизменный уровень фетального гемоглобина и А 2 гемоглобина, патологический Bart-гемоглобин. В свою очередь у альфа талассемии есть 4 разновидности:
- Водянка (гидроцефалия) новорожденных, связанная патогенетически с возникновением мутации четырех генов (делеция). Это фенотипически проявляется отсутствием α-цепей, компенсаторным избыточным синтезом гамма-глобулина. Формирующийся гемоглобин обладает высоким сродством к О2, что вызывает смертельный исход в результате сплено-, гепатомегалии, анемического синдрома, нарушения функции сердца, чрезвычайно выраженного отечного синдрома.
- Болезнь Н гемоглобина. Патогенез гемоглобинопатии Н в своей основе имеет генетический дефект трех генов. Типично сохранение синтеза альфа-глобиновых цепей, необходимых для жизнеобеспечения плода.
- А-талассемия -1. Возникает делеция двух генов.
- А-талассемия-2. Для нее типична делеция одного гена, клинически никак себя не проявляющая.
- Бета-талассемия. Развивается из-за мутации генов бета-глобиновой цепи. Существование пары аллельных генов, отвечающих за синтез β-глобинового полипептида, обусловливает наличие двух форм болезни.
- Гомозиготная форма β-формы мишеневидноклеточной болезни (по автору – болезнь Кули) — при достижении двадцатилетнего возраста заканчивается летально.
- Болезнь Греппи-Микели-Риетти (гомозиготная форма). Клинически протекает гораздо легче, не вызывает зависимости от трансфузий.
Классификация по выраженности симптомов предполагает разделение форм клинического течения на:
- тяжелую форму
- хроническую форму средней степени тяжести,
- хроническую форму легкой степени тяжести.
Кроме двух вышеперечисленных классификаций, существует еще одна. Она включает:
- Большую форму заболевания
- Промежуточную форму болезни
- Малую форму
- Минимальную форму патологии
Разнообразие клинических форм и проявлений бета талассемии
Для гомозиготной формы бета талассемии типично развитие гемолитической анемии. К ее визуально проявляющимся симптомам (на первом году жизни) относят:
- квадратной формы череп (башенная деформация);
- сужение разреза глаз (могнолоидный разрез глаз);
- недостаточное физическое развитие по сравнению со сверстниками;
- нарушение формирования костной ткани вследствие высокого содержания фетального гемоглобина
- бледный, иногда иктеричный (желтушный) или субиктеричный кожный покров;
- симптомы гиперспленизма;
- в области голеней формируются трофические язвы.
Ударные курсы трансфузии эритроцитарной массы, непрекращающийся гемолиз неизбежно ведут к развитию гемосидероза. При этом часто можно встретить в желчевыводящих путях сформированные камни (содержат билирубин), вызывающие возникновение характерных симптомов.
В анализе крови – картина анемии: уровень гемоглобина снижается до 40-50 г/л, цветовой показатель, показатель MHC снижены. Она носит гипохромный, гиперрегенераторный характер (увеличено содержание ретикулоцитов). Для дальнейшей диагностики выполняется мазок крови. Выявляют мелкие мишеневидные эритроциты (по автору – клетки Кули), они разных размеров, их форма самая разнообразная. Биохимическое исследование крови позволяет обнаружить гипербилирубинемию, обусловленную увеличением содержания несвязанного билирубина, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС), увеличение уровня сывороточного железа (гиперсидеремия).
Необходима в этом случае консультация гематолога. Он назначит электрофоретическое исследование гемоглобина для качественного и количественного определения фракций гемоглобина. Гомозиготная бета талассемия имеет следующие проявления: снижение содержания гемоглобина A1, выраженное увеличение образования фетального гемоглобина (примерно 60 %). Изменения количества гемоглобина А2 может носить самый разный характер, в том числе оставаться в пределах нормы. Используется в диагностике также рентгенография костей, которая выявляет остеопоротическое изменение костей (участками), симптомы ежа, щетки. Это формирование грубойсетчатой деформации костно-мозгового канала, вздутие костей: кортикальный слой истончен.
Гетерозиготная бета талассемия обычно манифестирует спленомегалией, специфическим изменением структуры костей, вышеперечисленными характеристиками анемического синдрома (пойкило-, анизоцитоз, клетки Кули, эритроциты, напоминающие мишень с просветлением в центре). Содержание фетального гемоглобина до 6 % (электрофоретическое исследование крови), в то время как процентное содержание А2 фракции достигает 8%. Для дельта-бета талассемии клинические симптомы и изменения в гематологических показателей идентичны изменениям при гетерозиготной β-формы.
| Проявления талассемии | Большая форма | Промежуточная форма | Малая форма | Сильвестрони – Бьянко синдром (минимальная форма бета талассемии) |
| Отставание в развитии (половом, физическом) | + | — | — | — |
| Специфические костные изменения (в том числе рентгенологические) | + | +/- | — | — |
| Гиперспленизм, спленомегалия | + | +/- | — | — |
| Язвенные дефекты голеней | + | — | — | — |
| Цирротическое поражение печени | + | +/- | — | — |
| Характерная картина гемолитической анемии | + | + | + | — |
| Выявление фетального, A2 гемоглобина методом электрофореза | + | + | + | + |
| Генетические нарушения (ПЦР) | + | + | + | + |
Чаще можно встретить минимальные, малые формы, гораздо реже диагностируют промежуточную форму β-талассемической гемоглобинопатии. Большая форма встречается крайне редко, зачастую она несовместима с жизнью и вызывает гибель в течение первых шести месяцев.
Α- талассемия: клиника и диагностика
Сегодня существует несколько разновидностей альфа талассемии:
- Гидроцефалия плода с барт-гемоглобином.
- Н-гемоглобинопатия
- А-талассемия 1
- Альфа-талассемия 2
Несовместимо с жизнью рождение плода с гидроцефалией. Гепатомегалия, водянка головного мозга, которые выявляют у плода, приводят к непроизвольному прерыванию беременности. При выполнении электрофореза сыворотки крови определяется 90% Bart-гемоглобина.
Характерные симптомы следующего варианта болезни – гемоглобинопатии Н:
- Анемический синдром с характерно низким уровнем гемоглобина, гипохромным и гиперрегенераторным течением, высокой вариативностью размеров и форм кровяных клеток с множественными вкраплениями Н гемоглобина, который не растворяется и выпадает в осадок.
- Спленомегалия, нередко сопровождающаяся гиперспленизмом
- Нарушение процесса созревания костной ткани
- Склонность к развитию инфекционных процессов с затяжным течением
- Общесистемные проявления: слабость, усталость.
Для малой формы α-талассемии редки вышеназванные проявления. Лишь в гематологической картине очевидны изменения, которые носят умеренный характер: пойкило-, анизо-, сфероцитоз, анемия, кулиподобные клетки.
Наконец, минимальная форма болезни предполагает отсутствие какой-либо клинической симптоматики. Эти пациенты случайно узнают о своем заболевании при иммуногенетических исследованиях, в том числе проводимых в рамках пренатальной диагностики.
Спектр диагностических исследований (диагностический минимум) для выявления анемии Кули
Кроме общего осмотра, детального расспроса, качественного сбора анамнеза для диагностики необходимо проведение лабораторных и инструментальных исследований:
- Общий анализ с оценкой показателей белой и красной крови.
- Мазок крови
- Биохимическое исследование крови.
- Электрофоретическое исследование гемоглобиновых фракций с использованием ацетат-целлюлозной пленки.
- Рентгенография костей
- Биопсия костного мозга
- Полимеразная цепная реакция
- Консультация специалиста-гематолога
- Генетическое консультирование
Возможности лечения различных форм талассемической гемоглобинопатии
Согласно современным рекомендациям гематологов в стандарт лечения гомозиготной формы бета талассемии входит заместительная терапия – переливание эритроцитов с параллельным использованием хелатирующих агентов (в составе десферала). Использование цельной крови, эритроцитарной массы нежелательно в качестве трансфузионного раствора в силу высокого риска развития гемосидероза, поэтому используют размороженные и отмытые эритроциты ударным курсом: 10 вливаний в течение 2 недель. Далее кратность трансфузий урежается до ежемесячного переливания. Необходимо поддерживать содержание гемоглобина в пределах 90-100 г/л. При уменьшении этого уровня вновь применяют ударный курс, описанный ранее.
Бета талассемия таит в себе риск развития гемосидероза и при лечении отмытыми эритроцитами. Схема лечения бета талассемии включает одновременное использование десферала. Комплексообразующее вещество – дефероксим – в составе этого препарата выводит избыточное железо как в свободной форме, так и в составе трансферрина, гемосидерина. Дозировка зависит от возраста, массы тела, рассчитывается индивидуально. Вводится препарат внутримышечно или подкожно. Перспективно применение помп. Следует помнить о том, что прием препаратов железа противопоказан пациентам с диагностированной гемоглобинопатией. Прием железосодержащих лекарственных средств чреват развитием симптомов гемосидероза.
На фоне избытка железа аскорбиновая кислота окисляется, поэтому развивается дефицит витамина С, особенно опасный у детей. В комплексной терапии бета талассемии использую прием витамина С, доза которого также зависит от возраста, массы тела. Для уменьшения выведения аскорбата из организма, всасывания железа с пищей необходимо включить в рацион танинсодержащие вещества: сою, кофе, крепкий чай, какао, шоколадные изделия.
При возникновении значительного увеличения селезенки, гиперспленизма (сочетание тромбоцитопении, лейкопении, нормохромной анемии) необходима спленэктомия. Детям, не достигшим пятилетнего возраста, удаление селезенки не рекомендуется из-за частого развития инфекционных осложнений. В первые два года после спленэктомиии отмечается улучшение, сменяющееся ухудшением состояния.
Гетерозиготная бета талассемия в подавляющем числе случаев не требует лечения, включающего трансфузии эритроцитарной массы, эритроцитов. При развитии спленомегалии больших размеров, гиперспленизма рекомендовано удаление селезенки. Хелатобразующие препараты применяются при положительном десфераловом тесте (повышенное содержание уровня железа сыворотки, мочи после инъекции 500 мг дефероксима). Такого же подхода требует терапия альфа талассемии. Особняком стоит в этой группе лечение Н гемоглобинопатии. В этом случае из-за значительно выраженного гиперспленизма, вызывающего увеличение селезенки до огромных размеров, оправданна спленэктомия.
Стойкая ремиссия болезни достигается при пересадке костного мозга. Этот метод лечения является радикальным, однако его трудно осуществить технически. Трудность также заключается в поиске донора.
Осуществима ли профилактика талассемии?
Меры первичной профилактики заболевания в своей основе заключают пренатальный скрининг. Группы риска выявляются посредством проведения исследования структуры ДНК ворсинок хориона на ранних сроках беременности. На 10 — 12 неделе беременности под контролем ультразвукового исследования проводится фетоскопия и амниоцентез, забор исследуемого материала (ворсина хориона) и далее выполняется генетическое обследование. Столь ограниченные сроки проведения пренатального скрининга болезни обусловлены тем, что в эти сроки возможно своевременное прерывание беременности по собственному желанию женщины (согласно законодательству).
Особенно это касается супружеских пар, где оба супруга – носители патологического гена, или в случаях, когда один (или оба) из супругов страдают манифестной формой анемии Кули. Будущие родители, у которых среди родственников встречались больные (или носители), или пары с детьми, родившимися с диагностированной гемоглобинопатией, необходима консультация медицинского генетика в центре планирования семьи. Он назначит спектр необходимых дородовых исследований и оценит риски и прогнозы рождения больных деток.
